DPP-4 抑制剂治疗:多底物,广获益

摘要: 从「心」出发,条条大路通罗马

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二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过阻止 DPP-4 酶降解体内胰高血糖素样多肽-1(GLP-1),使得 GLP-1 在生理浓度范围内有一定升高 [1],升高的 GLP-1 能够发挥降糖及其特有的心血管保护等作用 [2],这是依赖 GLP-1 途径完成的,那么,通过其它非 GLP-1 途径,DPP-4 抑制剂在靶器官保护上表现如何?

DPP-4 也有「朋友圈」

DPP-4 是人体同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶,广泛分布在多种细胞和组织中,包括可溶性和膜性两种形态 [3。DPP-4 的底物不只有肠促胰素类等调节肽类,其实它也有「朋友圈」——化学因子、细胞因子和神经肽都是其底物[4];DPP-4 可与这些「朋友们」相互作用,发挥除降低血糖以外的多重效应[5]

有研究发现,2 型糖尿病患者中循环系统中的 DPP-4 活性增加,T 细胞上的 DPP-4 的表达上调[6];体外实验显示,当人肾小球内皮细胞暴露于高糖环境后,DPP-4 的表达和活性均上调[7]。以 DPP-4 为治疗靶点,DPP-4 抑制剂就有了大显身手的舞台。

从「心」出发,条条大路通罗马

DPP-4 抑制剂提高体内 GLP-1 的浓度,而 GLP-1 对血管内皮细胞功能和心肌细胞有直接改善和保护作用;如果不依赖肠促胰素类底物,DPP-4 抑制剂还有心血管保护效应吗?

DPP-4 的其他底物众多,包括 BNP、P 物质、SDF-1α等[8],它们本身具有心血管保护效应,包括调节内皮和心脏功能、血管生成、炎症通路和代谢[9]。比如 P 物质促进内皮细胞释放内皮依赖性血管舒张因子 NO[10],体内、外研究也显示,SDF-1 促进内皮祖细胞的聚集和血管生成[11],静脉注射低剂量 BNP 还可显著改善心室功能和结构[12]。DPP-4 抑制剂通过抑制 DPP-4 的活性,增加上述底物的浓度,最终产生一系列心血管保护效应。

可见,DPP-4 抑制剂具有多重心血管保护机制。从「心」出发,条条大路通罗马。

DPP-4 抑制剂是个多面手

除了心血管保护效应,DPP-4 抑制剂还能发挥其它不依赖肠促胰素类底物的肾脏、截肢保护与伤口愈合等保护 [JT/1]  效应。它是一个不折不扣的「多面手」。

DPP-4 的两个底物与糖尿病肾病(DN)相关,即 Meprinβ和 HMGB1[13]。Meprin 是一种位于近端肾小管刷状缘膜上的金属内肽酶[13]。炎症反应与 DN 发病密切相关,而 Meprin β对炎性因子的活化具有一定作用。实验证明,与野生型小鼠相比,敲除小鼠的 Meprin β 基因减轻了小鼠缺血-再灌注后对肾脏的损伤 [13]。DPP-4 抑制剂对肾脏的保护作用可能与 Meprin β的抑制相关。

HMGB1 是 RAGE、TLR2 和 TLR4 的配体,在糖尿病肾病的发生发展中介导炎症因子活化,起致病作用[14]。DPP-4 抑制剂的抗炎效应可能与 HMGB1 裂解、TLR2/TLR4 和 NF-κB(炎症启动、调节因子)的相互作用有关[13]

另外,在截肢保护与伤口愈合方面,DPP-4 抑制剂也具有一定效应:DPP-4 抑制剂显著降低外周动脉疾病及截肢风险[15],同时,通过底物 HMGB1,它还能促进损伤愈合[16]

总结

对于糖尿病患者,降糖只是目的之一,为了降糖而降糖,可能背离我们治疗的初心。

因此在选择降糖药物时,我们不仅要关注降糖疗效,还要兼顾其在心血管、肾脏等靶器官保护上能否直接获益。

如前所述,DPP-4 抑制剂在获得理想血糖控制的同时,通过非 GLP-1 途径,亦具有心血管、肾脏等保护作用。该药在国内外指南中的地位日益提高,是临床实践中值得选用的药物,其相关的保护效应的具体机制还有待进一步阐明。


参考文献

1.  中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽-1 降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志,2014,6(1):14-20.


2.  陆迪菲, 马晓伟, 郭晓蕙. 二肽基肽酶-4心血管系统作用的研究进展. 中国 糖尿病杂志,2016,24(11):1049-1051.


3. Quan Gong,Sanjay Rajagopalan,Jixin Zhong.Dpp4 inhibition as a therapeutic strategy in cardiometabolic disease:Incretin-dependent and-independent function.International Journal of Cardiology,2015, 197:170–179.


4. Jixin Zhong,Xiaoquan Rao,Sanjay Rajagopalan.An emerging role of dipeptidyl peptidase4(DPP4)beyond glucose control: potential implications in cardiovascular disease.Atherosclerosis,2013,226:305-314.  


5.  Annayya R. Aroor,James R. Sowers,Guanghong Jia,et al.Pleiotropic effects of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitors on the cardiovascular system.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2014,307: H477–H492.


6.  Sang Ah Lee, Young Ree Kim, Eun Jin Yang,et al.CD26/DPP4 Levels in Peripheral Blood and T Cells in patients with Type 2 Diabetes Mellitus.J Clin Endocrinol Metab, June 2013, 98(6):2553-2561.


7. Laura Pala,Edoardo Mannucci,Anna Pezzatini,et al.Dipeptidyl peptidase-IV expression and activity in human glomerular endothelial cells.Biochemical and Biophysical Research Communications,2003,310:28-31.


8.  André J Scheen. Cardiovascular effects of gliptins. Nat Rev Cardiol, 2013,10:73-84.


9.  Luconi M, Cantini G, Ceriello A, et al. Perspectives on cardiovascular effects of incretin-based drugs: From bedside to bench, return trip. Int J Cardiol. 2017, 241:302-310. 


10.  Bekir Karabucak,Helmut Walsch,Yi-Tai Jou,et al.The Role of Endothelial Nitric Oxide in the Substance P induced Vasodilation in Bovine Dental Pulp.JOE,2005,31:733-736.


11.  Jun-ichi Yamaguchi,Kengo Fukushima Kusano,Osamu Masuo,et al.Stromal Cell–Derived Factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization.Circulation,2003,11:1322-1328.


12.  H H Chen,F L Martin1,R J Gibbons,et al.Low-dose nesiritide in human anterior myocardial infarction suppresses aldosterone and preserves ventricular function and structure: a proof of concept study.Heart, 2009,95(16):1-13.


13.  Usha PANCHAPAKESAN, Amanda MATHER, Carol POLLOCK. Role of GLP-1 and DPP-4 in diabetic nephropathy and cardiovascular disease. Clinical Science,2013,124,17-26.


14.  Harshini Mudaliar,Carol Pollock, Muralikrishna Gangadharan Komala,et al.The role of Toll-like receptor proteins (TLR) 2 and 4 in mediating infammation in proximal tubules.Am J Physiol Renal Physiol,2013,305: F143–F154.


15.  Chun-Chin Chang,Yung-Tai Chen,Chien-Yi Hsu,et al.Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, peripheral arterial disease, and lower extremity amputation risk in diabetic patients.The American Journal of Medicine,2017,130:348-355.


16.  Tiziana Sinagra, Sara Merlo,Simona F. Spampinato,et al.High mobility group box 1 contributes to wound healing induced by Inhibition of dipeptidylpeptidase 4 in cultured keratinocytes.Frontiers in Pharmacology,2015,6:1-9


编辑 | 马宝珊


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